Manabi Straight! mengikuti kehidupan sekelompok gadis muda sekolah menengah yang tinggal di tahun 2035 saat mereka menghadiri Sekolah Menengah Swasta Seioh yang semuanya perempuan. Karena tingkat kelahiran telah menurun secara dramatis, sekolah ditutup karena kurangnya murid yang tersedia untuk mengajar. Semangat di sekolah menurun drastis, dan Seioh tidak terkecuali. Kisah dimulai ketika tokoh utama, Manami Amamiya, pindah ke Seioh. Setelah beberapa hijink awal yang melibatkan skuter futuristik dan pertemuan renang, diikuti oleh penampilan lagu sekolah yang menginspirasi, ia dilantik sebagai presiden dewan siswa. Kisah selanjutnya berkaitan dengan Manami yang bekerja dengan Mika Inamori, satu-satunya anggota OSIS lainnya, dan tiga teman sekelas lainnya bernama Mutsuki Uehara, Mei Etoh, dan Momoha Odori, dalam urusan OSIS. Setelah beberapa renovasi ruang dewan siswa, Manami dan teman-temannya berangkat untuk merencanakan festival siswa yang akan datang.